Scream 6 หรือ หวีดสุดขีด 6 เริ่ม้ตนในเมืองที่สว่างไสวอย่างนิวยอร์กซิตี้ ความหวังและความฝันของคนจำนวนมากเริ่มต้นใหม่ แต่สำหรับกลุ่มผู้รอดชีวิตจากเหตุการณ์ฆาตกรรมสุดโหดที่วูดส์โบโร การเริ่มต้นชีวิตใหม่ในมหานครแห่งนี้กลับไม่ใช่เรื่องง่ายเลย หลังจากที่พวกเขาหลบหนีจากเมืองเล็ก ๆ ที่เต็มไปด้วยความสะพรึงกลัว ที่ซึ่งการฆาตกรรมที่โหดร้ายโดยฆาตกรที่รู้จักกันในชื่อ “โกสต์เฟส” สร้างความหวาดกลัวให้กับทุกคน ตอนนี้ชีวิตของพวกเขากำลังเปลี่ยนไปอย่างรวดเร็วเมื่อพวกเขาตั้งหลักในนิวยอร์กซิตี้ แต่ความสงบสุขที่พวกเขาคาดหวังกลับถูกทำลายลงอย่างรวดเร็ว เมื่อการฆาตกรรมที่เกิดขึ้นในเมืองเก่าของพวกเขาเริ่มเกิดขึ้นซ้ำอีกครั้งในมหานครนี้ และครั้งนี้มันไม่ได้มาหยุดที่แค่เรื่องของการฆาตกรรม แต่กลับเต็มไปด้วยความน่าสะพรึงกลัวมากกว่าเดิม เมืองใหญ่ไม่สามารถปิดบังความจริงที่น่ากลัวนี้ได้ เมื่อฆาตกรที่พวกเขาหวังว่าจะพ้นจากการควบคุมกลับมีแผนการที่ร้ายแรงกว่าเดิม รอยยิ้มที่เย็นชาของโกสต์เฟสยังคงติดตามพวกเขามาจนถึงที่นี่ ในขณะที่ผู้รอดชีวิตต้องเผชิญหน้ากับความจริงที่เจ็บปวดและความกลัวที่ไม่รู้จักจบสิ้น พวกเขาต้องร่วมมือกันเพื่อค้นหาคำตอบและหยุดยั้งความสยองขวัญที่มาเยือนเมืองที่เต็มไปด้วยแสงสี ความตื่นเต้นและความระทึกใจที่พวกเขาจะต้องเผชิญกำลังจะเป็นบทพิสูจน์ที่ทำให้คุณลุ้นจนไม่สามารถละสายตาได้