คลิฟฟอร์ด หมายักษ์สีแดง (clifford the big red dog) เปิดเรื่องในเมืองนิวยอร์ก ซิตี้ที่เต็มไปด้วยชีวิตชีวา เอมิลี อลิซาเบธ (ดาร์บี้ แชมพ์) หนูน้อยชั้นมัธยมต้นผู้มีหัวใจอันใหญ่โต ได้พบกับผู้ช่วยเหลือสัตว์มหัศจรรย์ (จอห์น คลีส) ที่มอบลูกสุนัขสีแดงตัวน้อยให้กับเธอ แต่ไม่นานเธอก็ต้องตะลึงเมื่อพบว่าเจ้าสุนัขน้อยกลายร่างเป็นสุนัขยักษ์สูงถึงสิบฟุตในอพาร์ทเมนต์หลังเล็กๆ ของเธอ! เมื่อแม่เลี้ยงเดี่ยวของเธอ (เซียนนา กิลลอรี) ต้องออกไปทำงานในต่างเมือง เอมิลีและเคซีย์ (แจ็ค ไวท์ฮอล) ลุงที่เต็มไปด้วยอารมณ์ขันและความหุนหันพลันแล่นของเธอ จึงต้องร่วมกันออกผจญภัยกับคลิฟฟอร์ดเพื่อรักษาความลับของเจ้าสุนัขยักษ์ และหาทางเอาชนะอุปสรรคที่เข้ามาในชีวิตของพวกเขา! เรื่องราวที่เต็มไปด้วยการผจญภัยและความตื่นเต้น นี้จะทำให้คุณลุ้นติดขอบที่นั่งกับเรื่องราวของสุนัขยักษ์สุดน่ารักที่ทำให้โลกใบนี้สดใสขึ้น! Clifford the Big Red Dog จะทำให้คุณหัวเราะและรักเจ้าสุนัขตัวโตไปพร้อมๆ กับเอมิลีและลุงของเธอในช่วงเวลาที่พวกเขาต้องเผชิญกับความท้าทายที่ไม่คาดคิด!